Total Sintesis Senyawa Mitomycin

       Mitomycin merupakan senyawa yang dapat digunakan sebagai obat anti kanker. Mekanisme reaksi mitomycin sebagai obat antikanker adalah berikatan dengan DNA tumor sehingga replikasi DNA dari tumor terganggu dan lama kelamaan akan mati.

Senyawa mitomycin dapat disintesis di laboratorium dengan menggunakan pendekatan kishi, dimana pada pendekatan kishi ini, menyatakan bahwa mitomycin dapat disintesis menggunakan precursor sederhana awalnya orto-dimetoksi toluene. Berikut ini adalah mekanisme reaksi pendekatan kishi senyawa mitomycin :

Berikut ini adalah mekanisme reaksi sintesis senyawa mitomycin berdasarkan pendekatan khisi-nya yang meliputi beberapa tahapan, yaitu :

a. Pembentukan senyawa intermediet aromatik

 

Berdasarkan gambar diatas, dapat dijabarkan mekanisme reaksinya, yaitu sebagai berikut :

• ·         Tahap I

Pada tahap ini, TiCl₄ bertindak sebagai katalis asam (karna mengikat 4 Cl) dan dikloro metoksimetana sebagai reagennya. Gugus metoksi pada senyawa orto-diklorotoluena merupakan pengarah orto-para sehingga substituen dikloro metoksi metana tersubstitusi orto. Selanjutnya Cl akan lepas karna adanya katalis TiCl₄ sehingga menyebabkan O menjadi rangkap dan akan mendesak metil lepas dan terbentuk aldehid.

• ·         Tahap II

Pada tahap ini digunakan reagen mCPBA (metacloroperoksibenzoit acid) yang merupakan reagen yang mudah menjadi radikal seperti pada gambar dibawah ini :

Karna berikatan dengan suatu radikal, sehingga menyebabkan senyawa yang terbentuk  menjadi radikal pula, seperti pada gambar berikut ini :

Setelah itu radikal-radikal tersebut akan bereaksi membentuk senyawa berikut ini :

• ·         Tahap III

Pada tahap ini, terjadi 3 step yaitu yang pertama menggunakan reagen NaOMe, yang kedua menggunakan reagen MeOH yang menghasilkan senyawa ester dan yang ketiga menggunakan air untuk menghidrolisis ester dan menghasilkan gugus hidroksi atau senyawa orto-dimetoksi meta-hidroksi toluene.

• ·         Tahaap IV

Pada tahap ini terjadi reaksi substitusi elektrofilik dari 3-bromo-1-propena, H yang terikat pada O akan berikatan dengan Br^- sehingga propena akan tersubstitusi pada O.

• ·         Tahap V

Pada tahap ini, terjadi delokalisasi membentuk keton yang selanjutnya terjadi reaksi reduksi menghasilkan senyawa 2,6-dimetoksi-3-hidroksi-4-alil-toluena. Setelah terbentuk senyawa 2,6-dimetoksi-3-hidroksi-4-alil-toluena terjadi beberapa reaksi yang dijelaskan pada gambar berikut ini :

• ·         Tahap VI

• ·          Tahap VII

Pada tahap ini, digunakan Zn sebagai reduktor.

·        

•     Tahap VIII

Pada tahap ini, dimasukkan N-benzilamin (Bn) yang berfungsi sebagai gugus pelindung pada hidroksi.

• ·         Tahap IX

Selanjutnya adalah pembentukkan epoksida dari dioksan, seperti yang dijelaskan pada gambar berikut ini :

• ·         Tahap X

Pada tahap ini, cincin epoksida membuka dan disubstitusi olen CH₃CN dan menyebabkan O kekurangan elektron sehingga ditambahkan CrO₃^- sehingga menghasilkan keton.

b. Pembentukan cincin medium

·         

•     Tahap I

Pada tahap ini terjadi reaksi substitusi –OMe.

• ·         Tahap II

Pada tahap ini, CN direduksi oleh LAH menjadi NH₂

• ·         Tahap III

Pada tahap ini, gugus pelindung Bn dihilangkan dengan menggunakan katalis Pd, karbon untuk menyerap air dan methanol untuk mengasamkan. Hal ini diilustrasikan pada gambar berikut ini :

·         Tahap IV

Pada tahap selanjutnya adalah dengan mengoksidasi senyawa yang telah didapat dan menggunakan metanol sebagai pelarut, reaksinya adalah sebagai berikut :

c. Siklisasi transannular

Pada tahap ini, terbentuk cincin siklik baru dari gugus NH dengan 2 jalan, yang pertama dengan menggunakan MeOH dan SiO₂ dan jalan yang kedua adalah dengan menggunakan gugus S-Me dan Et₃N seperti yang dijelaskan pada gambar berikut ini :

Daftar Pustaka :

http://dokumen.tips/documents/sintesis-senyawa-organik.html

https://inaoncologypharmacist.wordpress.com/2014/01/24/perbedaan-masing-masing-obat-kemoterapi/

https://www.princeton.edu/~orggroup/supergroup_pdf/Mitomycins.ppt

Sintesis senyawa mitomycin

Gugus pelindung amina

Amina adalah turunan organik dari ammonia dimana satu atau lebih atom hidrogen pada nitrogen telah tergantikan oleh gugus alkil atau aril. Karena itu amina memiliki sifat mirip dengan ammonia seperti alkohol dan eter terhadap air. Seperti alkohol,amina bisa diklasifikasikan sebagai primer, sekunder dan tersier. Meski demikian dasar dari pengkategoriannya berbeda dari alkohol. Alkohol diklasifikasikan dengan jumlah gugus non hidrogen yang terikat pada kaebon yang mengandung hidroksil., namun amina diklasifikasikan dengan jumlah gugus nonhidrogen yang terikat langsung pada atom nitrogen .

Senyawa amina organik merupakan senyawa organik yang mengandung atom-atom nitrogen trivalen, yang terikat pada satu atom karbon atau lebih: RNH2, R2NH atau R3N. Banyak amina memiliki keaktifan faali. Ikatan dalam suatu amina organik beranalogi dengan ikatan dalam ammonia: suatu atom nitrogen sp3 yang terikat pada tiga atom atau gugus lain (H atau R) dan dengan sepasang elektron bebas dalam orbital sp3 yang tersisa. Pasangan elektron bebas membentuk ikatan sigma ke-empat. Bentuk kation beranalogi dengan ion ammonium. Pasangan elektron dalam ammonia atau suatu anima yang terikat, dapat disumbangkan kepada atom, ion atau molekul yang kekurangan elektron. Dalam larutan air, amina bersifat basa lemah dan dapat menerima sebuah proton dari air, dalam suatu reaksi asam-basa yang reversibel. Amina atau alkil amina sebagai basa lemah, direaksikan dengan derivat asam karboksilat, terutama dalam bentuk klorida asam akan bereaksi menghasilkan suatu amida. Gugus amina ( -NH2 ) yang terikat pada gugus karbonil ( -CO- ) disebut gugus amida ( -CO-NH2 ) . Amida mempunyai nitrogen trivalen, terikat pada gugus karbonil. Pemberian nama amida dari nama asam kerboksilat induknya, dengan mengubah imbuhan asam ....,-oat (atau –at) menjadi amida. Amida dengan substituen alkil pada nitrogen diberi tambahan N-alkil di depan namanya, dengan N merajuk pada atom nitrogen.

Gugus pelindung amina secara umum

Perlindungan Nitrogen terus menarik banyak perhatian dalam berbagai bidang kimia, seperti peptida, nukleosida, polimer dan sintesis ligan. Tetapi, dalam beberapa tahun terakhir, sejumlah gugus pelindung nitrogen telah digunakan sebagai pembantu kiral. Dengan demikian, desain baru, lebih ringan dan metodenya lebih efektif untuk perlindungan nitrogen masih aktif dalam topik sintesis kimia.

Gugus pelindung Imida dan amida: Kelompok ftalimida telah berhasil digunakan untuk melindungi gugus amino. Pembelahan dari N-alkilftalimida (1,81) mudah dilakukan dengan hidrazin, dalam larutan panas atau dalam dingin untuk waktu yang lama untuk memberikan 1,82 dan amina. Basa-katalis hidrolisis N-alkilftalimida 1.81 juga memberikan

yang sesuai amina (Skema 1,32).

        

Pada sebuah penelitian, kemajuan paling penting dalam bidang sintesis peptida dilakukan oleh Bergmann dan Zervas pada 1932. Mereka memperkenalkan benziloksikarbonil sebagai gugus pelindung pada amina, sering disingkat sebagai Cbz atau notasi satu huruf, Z (berasal dari nama Zervas). Asam amino yang dilindungi dalam bentuk benzoiloksikarbonil merupakan suatu ester karbamat yang memiliki atom nitrogen yang tidak bersifat nukleofilik dan tidak reaktif dalam pembentukan ikatan peptida. Hal yang terpenting lainnya adalah gugus pelindung ini mudah dideproteksi dengan HF cair, namun tidak mempengaruhi ikatan peptida yang ada dalam struktur.

Gugus pelindung lain yang sering digunakan sebagai gugus pelindung amina adalah t-butiloksikarbonil (t-Boc). Gugus ini mudah dideproteksi dengan menggunakan asam trifluoro asetat (TFA), suatu kondisi yang lebih lembut dibandingkan dengan kondisi deproteksi Cbz. Ketersediaan dua gugus pelindung ini memberikan kemudahan strategi sintesis peptida yang mengandung lisin. Gugus α-amino dapat diproteksi dengan t-Boc, sementara amino rantai samping diproteksi dengan Cbz. Selama sintesis, α-amino dapat dideproteksi dengan TFA, tanpa mempengaruhi rantai samping yang diproteksi Cbz. Selain Cbz dan t-Boc, gugus pelindung amina lainnya yang sering digunakan adalah 9-florenilmetoksikarbonil (Fmoc), yang diperkenalkan oleh Carpino. Dibandingkan dua gugus pelindung sebelumnya yang labil terhadap asam, Fmoc bersifat labil terhadap basa. Gugus pelindung Fmoc dihilangkan dengan piperidin (20% dalam DMF). Gambar 2.7 memperlihatkan struktur asam amino yang diproteksi oleh gugus Cbz, t-Boc dan Fmoc.

 

Struktur Cbz-glisin (kiri), t-Boc-glisin (tengah) dan Fmoc-glisin (kanan)

Misalnya, gugus pelindung uretan seperti benziloksikarbonil (Cbz), tertbutoxycarbonyl (Boc) dan (fluorenylmethoxy) karbonil (Fmoc) mudah diperkenalkan sebagai berikut yang ditunjukkan dalam Skema dibawah ini :

 

        Gugus pelindung ini menahan berbagai kondisi reaksi keras.

Reaksi penggunaan gugus pelindung pada kitosan dikarenakan kitosan memiliki 2 gugus fungsi yang kereaktifan berbeda. Gugus amino dari kitosan lebih reaktif dari pada gugus hidroksilnya, sehingga untuk menghasilkan O-asilasi kitosan, perlu dilakukan proteksi atau perlindungan terrhadap gugus amino. Gugus amino dapat dilindungi dengan membentuk sulfonil nya [seperti arilsulfonil atau 2  (trimetilsilil) etil sulfonil], sulfenil dan turunannya silil. 2-atau 4-nitrofenilsulfonamida turunan dari asam amino yang berguna untuk substrat mono-N- alkilasi hanya menggunakan karbonat cesium (Cs 2 CO 3 ) sebagai basis. Kelompok sulfonamide dapat dihapus dalam 1,89 oleh kalium fenil tiolat (PhSH dan K 2 CO 3 ) dalam asetonitril untuk memberikan N-teralkilasi ester α-amino dan reaksi terjadi tanpa raseminasi.

            

                  

Basa shiff dapat digunakan sebagai gugus pelindung pada reaksi O-asilasi.

Contoh gugus pelindung untuk NH2 yaitu:

      

Dimana dengan menggunakan katalis asam sulfat (2 M) yang ditambahkan kepada suspensi campuran kitosan dan asam alkanoat pada suhu kamar. Campuran dipanaskan pada suhu 800 C selama 4 jam disertai pengadukan. Asam sulfat yang ditambahkan akan membentuk ion hidrogen sulfit sebagai agen ion dari NH3+, selanjutnya berfungsi untuk memproteksi (sebagai gugus pelindung) N-kitosan. Kemudian pada suhu kamar, tambahkan natrium hidrokarbonat sampai pH 7 (netral). Dan dapat dilakukan proteksi gugus amino dengan reaksi Shiff :

            

Basa Schiff dapat digunakan sebagai gugus pelindung pada gugus amin (NH2), dilakukan dengan melarutkan kitosan terasetilasi dalam asam formiat 90% yang mengandung asetat anhidrida dengan asumsi protonasi akan mencegah terjadinya N-asilasi. Selanjutnya direaksikan dengan asilklorida dalam karbon triklorida dan piridin kering.

Basa Shiff merupakan turunan kitosan yang pembahasannya belum seluas N-asil kitosan atau eter kitosan karena rendahnya kestabilan basa Shiff yang menyebabkan basa Shiff mudah mengalami hidrolisis asam dan telah digunakan sebagai proteksi terhadap gugus amina. Turunan basa Shiff dapat diperoleh dari reaksi film kitosan dengan aldehida alifatik, bukan saja yang linear namun asetaldehida ke decanal yang bercabang dan aldehida aromatik.

Sumber :

http://www.docfoc.com/book-report-sintesis-kimia

http://domas09.blogspot.co.id/2013/02/makalah-kimia-organik-amina.html